Năm 1960, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam được thành lập. Năm 1962, bà được điều trở lại miền Nam với cái tên mới là Nguyễn Thị Bình, giữ chức vụ Ủy viên Trung ương Mặt trận Giải phóng, hoạt động ở mảng đối ngoại, kiêm Phó Tổng thư ký Hội Phụ nữ Giải phóng.

Năm 1963 bà sang Trung quốc và được lãnh tụ Mao Trạch Đông tiếp.

Cuối năm 1968, bà được cử làm Trưởng đoàn đàm phán của Mặt trận Giải phóng sang Paris dự Hội nghị Paris về Việt Nam, đến đầu tháng 1 năm 1969, ông Trần Bửu Kiếm giữ chức vụ trưởng đoàn, còn bà được rút về nước để chuẩn bị cho việc thành lập Chính phủ lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam.

Ngày 6 tháng 6 năm 1969, Chính phủ lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam được thành lập, bà được cử làm Bộ trưởng Bộ Ngoại giao. Sau đó bà lại trở sang Paris đảm nhận lại chức vụ Trưởng đoàn đàm phán của Chính phủ lâm thời. Trong suốt thời gian 1968-1972, bà nổi tiếng trong các cuộc họp báo tại hội nghị 4 bên tại Paris, với phong cách ngoại giao lịch lãm và duyên dáng, và được giới truyền thông đặt cho biệt hiệu "Madame Bình".

Khi Hiệp định Paris được ký kết năm 1973, bà là người đại diện của Cộng hòa miền Nam Việt Nam, một trong bốn bên ký vào bản Hiệp định.

Lịch sử ngành ngoại giao Việt Nam ghi nhận Bà Nguyễn Thị Bình là nữ bộ trưởng đầu tiên của ngành, một người phụ nữ sắc sảo trên trường quốc tế và xứng đáng con cháu Bà Trưng, Bà Triệu thời đại Hồ Chí Minh.